조혈모세포 이식

1. 조혈모세포

사람은 매일 1,000억개~1조개의 혈액세포를 새로 만들 수 있고 이런 조혈기능은 성체줄기세포 중 하나인 조혈모세포(hematopoietic stem cell, HSC) 때문이다. 

HSC는 줄기세포의 대표적 특성인 자가재생(self renewal) 능력, 분화(differentiation) 능력을 가지고 있으며 분화에 따라 다능전구세포(multipotent progenitor) 단계, 수임전구세포(committed progenitor) 단계를 지나 최종 성숙세포로 분화된다. 조혈계통이 크게 골수계(myeloid)와 림프계(lymphoid)로 갈라지는 단계는 수임전구세포단계로 알려져있다. 

조혈과정

세포표면항원을 이용하여 다양한 골수세포 중 조혈모세포 및 각 분화단계별 조혈세포들을 구별하고 분리할 수 있다.

 

조혈모세포의 대표적 세포표면항원들

조혈모세포 분화에는 크게 3가지 형태의 세포분열이 있다. 

• 1형: 두개의 동일한 조혈모세포로 자가재생분열
• 2형: 하나의 조혈모세포와 하나의 분화세포로 분열
• 3형: 두개의 분화세포로 분화, 분열

조혈모세포의 3가지 세포분열 형태

매일 충분한 성숙혈구세포를 생성하는 동시에 일정한 조혈모세포 수를 유지하기 위해 이 세가지 형태의 세포분열이 내인적 조절과 외인적 조절 모두를 위해 매우 효과적으로 조절되고 있다. 또한 이식 시에 혈액으로 주입된 조혈모세포는 조혈모세포 생존에 적합한 미세환경으로 귀소하는 능력과 재구성능을 가지고 있기에 혈액에서 골수내로, 또 신체내 여러 골수내로 적절히 이동하여 적합한 구성환경을 확보한다. 

 

2. 조혈모세포이식 관련 검사

Human leukocyte antigen(HLA)

• HLA유전자(항원)은 6번 염색체 단완에 위치하는 HLA유전자와 그 산물, 세포표면에 표현되는 HLA 항원이 있음. 적혈구를 제외한 인체 세포의 대부분에서 표현됨
• Class I: HLA-A, B, C
• Class II: HLA-DR, DQ, DP
• Class III: 보체, TNF 등
• 조혈모세포 이식과 연관이 많은 Class I, II 검사가 중요함
• HLA항원검사: 혈청학적검사, 분자생물학적 검사(혈연간: 저해상도 검사, 비혈연간: 고해상도 검사)
• HLA항체검사: 반일치조혈모세포 이식하는 경우 검사시행

 

3. 전처치요법

3.1. 목적

• 이식편거부반응의 예방을 위한 충분한 면역억제의 제공
• 악성질환을 가진 환자의 경우, 종양부하를 감소시키기 위함

3.2. 방법

• 전신방사선조사(Total body irradiation, TBI)
• 독성이 서로 다른 항암제들의 조합

3.3 분류: 골수제거성(myeloblative, high-dose), 저강도(reduced-intensity), nonmyeloblative(비골수제거성)

• 골수제거성: 알킬화제(단독/복합) ± TBI --> 자가조혈기능의 회복이 불가능
• 저강도: 조혈모세포 주입없이도 28일 이내에 골수억제로부터 회복가능, 비혈액학적 독성이 적음, 골수제거성보다 30% 이상 감량하여 전처치
• 비골수제거성: 조혈모세포의 주입을 필요로 하지 않는 정도의 최소한의 혈구감소증 초래

3.3.1. 골수제거성 전처치요법

• TBI 
  - 장점: 뛰어난 면역억제능, 백혈병 및 림프종에 대한 우수한 효과, sanctuary site 로의 침투 능력
  - 가장 흔한 요법: TBI 12-16 Gy 분할 조사 + cyclophosphamide [CyTBI]
  - TBI와 병합 사용되는 다른 항암제: cytarabine, etoposide, melphalan, busulfan
  - TBI와 연관된 독성
  - 급성 독성: 오심, 구토, 일과성 이하선염, 구강건조증, 점막염, 설사
  - 지연 독성: 간질성폐렴, 폐섬유화증, 폐기능감소, 신기능장애
  - 장기 합병증: 불임, 백내장, 갑상선기능항진증 및 갑상선염, 이차 암
• Busulfan
  - 다양한 암종과 myeloid 계열 세포에 대하여 우수한 효과, 성숙 림프구에 작용하지 않아 단독 사용 어려움 
  - 가장 흔한 요법: busulfan (12.8 mg/kg, 정맥주사) + cyclophosphamide (120 mg/kg) [BuCy]
  - 새로운 요법: busulfan + fludarabine [BuFlu]
  
• Melphalan
  - 단독요법 : Melphalan (200 mg/m2)
  - 병합요법
  - Melphalan (140 mg/m2) + TBI: melphalan 단독요법에 비해 우수하지 않음.
  - Melphalan (140 mg/m2) + busulfan
  - Melphalan + busulfan + thiotepa + cyclophosphamide
  - Melphalan + busulfan + cyclophosphamide + etoposide
  - BEAM (BCNU, etoposide, cytarabine, melphalan): 림프종 자가이식
  
• Treosulfan
  - 용량제한독성: 점막염, 설사, 피부염
  - Treosulfan + fludarabine ± 저용량 TBI

3.3.2.  저강도 및 비골수제거성 전처치요법

• 이식편거부반응 예방 효과에 근거한 전처치요법 강도의 감소를 목적으로 함
• 다양한 전처치요법이 시도되고 있음
• 흔히 사용되는 저강도 전처치요법 
  - Fludarabine or cladribine + melphalan (100-180 mg/m2), 
  - Fludarabine + busulfan (8 mg/kg po or 6.4 mg/kg iv) + ATG
  - Fludarabine + cytarabine + amsacrine → 4-Gy TBI (or busulfan), ATG, cyclophsphamide (80-120 mg/kg)
  - Clofarabine + busulfan or TBI
  
• 흔히 사용되는 nonmyeloablative regimens
  - Low-dose, 2-Gy TBI-base ± fludarabine (90 mg/m2)
  - Fludarabine (90 mg/m2) + cyclophosphamide (2250 mg/m2)
  - Total lymphoid irradiation (8-12 Gy) + ATG